Adipócitos marrons apoptóticos aumentam o gasto energético via inosina extracelular

Nature volume 609, páginas 361–368 (2022)Cite este artigo

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O tecido adiposo marrom (TAM) dissipa energia1,2 e promove a saúde cardiometabólica3. A perda de MTD durante a obesidade e o envelhecimento é o principal obstáculo para as terapias de obesidade centradas em MTD, mas não se sabe muito sobre a apoptose de MTD. Aqui, a metabolômica não direcionada demonstrou que os adipócitos marrons apoptóticos liberam um padrão específico de metabólitos, sendo os metabólitos de purina altamente enriquecidos. Este secretoma apoptótico aumenta a expressão do programa termogênico em adipócitos saudáveis. Este efeito é mediado pela purina inosina que estimula o gasto de energia nos adipócitos marrons pela via de sinalização cíclica de adenosina monofosfato-proteína quinase A. O tratamento de camundongos com inosina aumentou o gasto energético dependente do BAT e induziu o “escurecimento” do tecido adiposo branco. Mecanisticamente, o transportador equilibrativo de nucleosídeos 1 (ENT1, SLC29A1) regula os níveis de inosina no BAT: a deficiência de ENT1 aumenta os níveis extracelulares de inosina e, consequentemente, aumenta a diferenciação termogênica de adipócitos. Em camundongos, a inibição farmacológica de ENT1, bem como a ablação global e específica do tecido adiposo, aumentaram a atividade do BAT e neutralizaram a obesidade induzida pela dieta, respectivamente. Nos adipócitos marrons humanos, o knockdown ou bloqueio de ENT1 aumentou a inosina extracelular, o que aumentou a capacidade termogênica. Por outro lado, níveis elevados de ENT1 correlacionaram-se com menor expressão do marcador termogênico UCP1 em tecidos adiposos humanos. Finalmente, a mutação de perda de função Ile216Thr no ENT1 humano foi associada a um índice de massa corporal significativamente menor e a uma probabilidade 59% menor de obesidade para indivíduos portadores da variante Thr. Nossos dados identificam a inosina como um metabólito liberado durante a apoptose com uma função de sinalização “substitua-me” que regula a gordura termogênica e neutraliza a obesidade.

Em contraste com a gordura branca que armazena energia, o tecido adiposo marrom (TAM) dissipa energia e demonstrou promover a saúde cardiometabólica em humanos3. Os tecidos adiposos adaptam-se ao estado nutricional/metabólico e apresentam uma plasticidade intrigante que requer regulação precisa da proliferação e também da apoptose4. No TAM, a apoptose é um processo contínuo e a inativação crônica (por exemplo, termoneutralidade ou desnervação) resulta na redução da atividade e abundância de adipócitos marrons5,6,7,8. A obesidade e o envelhecimento estão associados à atrofia funcional do TAM e ao comprometimento da termogênese adaptativa em humanos9,10. No entanto, os sinais liberados pelos adipócitos marrons apoptóticos ainda não foram investigados. Os nucleosídeos são moléculas biologicamente importantes que servem a muitos propósitos, incluindo a síntese de ácidos nucléicos e o metabolismo energético (adenosinatrifosfato (ATP)). Além disso, as moléculas purinérgicas também desempenham funções como moléculas sinalizadoras e o ATP é liberado pelas células que morrem como sinal de perigo11.

Para estudar se a apoptose ocorre naturalmente em um grau apreciável sob condições fisiológicas, alojamos camundongos em termoneutralidade (30 ° C) para inativar o BAT. Após 3 e 7 dias de alojamento termoneutro, observamos um aumento significativo de células apoptóticas positivas para TUNEL em BAT (Fig. 1a). Para definir os tipos de células submetidas a apoptose, isolamos adipócitos maduros, células imunes positivas para CD11b e células endoteliais positivas para CD31 de BAT de camundongos alojados a 30 ° C. Em comparação com os controles (22 ° C), encontramos expressão aumentada de marcadores apoptóticos predominantemente em adipócitos maduros (Extended Data Fig. 1a-c), incluindo os fatores de transcrição pró-apoptóticos, transcrito indutível por dano ao DNA 3 (Ddit3), o mensageiro emendado Forma de RNA da proteína 1 de ligação à caixa X (Xbp1-sv) e da proteína X associada a BCL2 (Bax). Notavelmente, um estudo independente13 utilizando uma abordagem elegante específica do tipo celular demonstrou uma assinatura apoptótica semelhante em adipócitos marrons, mesmo após exposição à termoneutralidade por 4 semanas. Estes resultados sugerem que a inactivação fisiológica da BAT induz uma resposta fisiológica adaptativa que promove a apoptose particularmente em adipócitos termogénicos.